Сергей Таскаев (ИЯФ) о бор-нейтронозахватной терапии

АрхивНаука и жизнь

Научный сотрудник ИЯФ Сергей Таскаев рассказывает о терапии, представляющей собой способ избирательного поражения клеток злокачественных опухолей.

Бор-нейтронозахватная терапия - это способ избирательного поражения клеток злокачественных опухолей. Физический принцип терапии прост: в кровь человека вводится борсодержащий раствор, после чего в раковых клетках накапливается бор, а точнее - стабильный изотоп бор-10. Затем опухоль облучают потоком эпитепловых нейтронов, ядра бора поглощают нейтроны, происходят ядерные реакции с большим энерговыделением, и больные клетки погибают.

О принципе бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ, BNCT) и о созданном ускорительном источнике эпитепловых нейтронов рассказывает старший научный сотрудник Института ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН, один из авторов установки Сергей Таскаев.

Сергей Таскаев

- Как в ИЯФ зародилось направление бор-нейтронозахватной терапии?

- Все началось 13 лет назад с телефонного звонка д.ф-м.н. Виктора Кононова из Физико-энергетического института (Обнинск) своему другу, сокурснику по МГУ и в ту пору заведующему лабораторией Г. И. Сильвестрову. Виктор Николаевич поведал, что на конференции в Китае, на которой он был, активно обсуждалась нейтронозахватная терапия, обладающая большим потенциалом, и что для неё необходим источник нейтронов, желательно на основе ускорителя. И на его вопрос: "Кто может сделать такой ускоритель?" после уточнения деталей Григорием Ивановичем был дан короткий ответ: "Мы". 

Идея создать ускоритель увлекла не только сложностью задачи, но и благородством цели. Г. И. Селиверстов говорил, что, как физик, он многое знает и умеет, но хотелось бы сделать что-то осязаемо полезное для человечества. Под руководством Григория Ивановича в институте сформировалась команда энтузиастов, поставивших перед собой цель создать ускорительный источник нейтронов, который бы стал важной вехой в развитии методики нейтронозахватной терапии. Оглядываясь назад, можно только удивляться, как нам удалось создать установку на энтузиазме и безумстве идеи. А идея действительно безумно красивая.

Методика нейтронозахватной терапии была предложена в 1936 году, спустя 4 года после открытия нейтрона. Фундаментом послужило свойство ядра бора-10, наряду с гадолинием и ещё с немногими элементами, очень эффективно поглощать, захватывать тепловой нейтрон: не только когда он, нейтрон, летит "в лоб", но и когда он пролетает сбоку на расстоянии в десятки, сотни раз больше размера ядра. 

Второй подарок природы в том, что как только бор поглотил нейтрон, происходит обычная ядерная реакция деления с выделением энергии (как на атомных электростанциях), причём продукты реакции - альфа-частица и ядро лития - выделяют большую часть энергии именно в той клетке, которая содержала ядро бора. И наконец, третий подарок природы в том, что бор - не токсичное вещество, и его можно накапливать в организме, причём больше в опухоли, чем в здоровых клетках. Эти три подарка и дают идею: создайте в злокачественной опухоли более высокую концентрацию бора-10, чем в здоровых тканях, облучите нейтронами, а нейтроны сами найдут бор и уничтожат клетки опухоли.

- Почему бор накапливается в больных клетках больше, чем в здоровых?

- Я вряд ли смогу квалифицированно ответить на этот опрос, поэтому приведу только два факта. Во-первых, уже в 1951 году было показано, что в раковых клетках бор накапливается в большей концентрации, чем в здоровых, а в настоящее время достигают уже 4-кратного отношения концентраций. Во-вторых, в наши дни обыденной стала визуализация злокачественных опухолей на томографах, когда больному в кровь вводят контрастный агент - фармпрепарат, содержащий гадолиний. Эти препараты доставляют гадолиний в опухоль; также может быть доставлен и бор (например, с помощью борфенилаланина). Ещё можно просто точечно доставить препарат, обколов опухоль.

- А что происходит со здоровыми клетками?

Самое удивительное для меня, как умудряются лечить обычным рентгеном, который нельзя доставить в локальную точку. Он проходит по всему организму. Пучок немного коллимируют, и с разных сторон человека облучают. При некоторой дозе рентген убивает раковые клетки, в то время как здоровые восстанавливаются. Просто здоровые клетки чаще себя "проверяют" и успевают восстановить одиночные повреждения, а раковая опухоль стремится захватывать окружающее пространство и реже себя "проверяет". В нашем же случае в раковой клетке в три-четыре раза больше концентрация бора, чем в здоровой, поэтому, конечно, БНЗТ точно должна работать.

Теперь, почему БНЗТ пока не применяют. Потому что любую методику нужно развивать и отрабатывать. Сначала методику нейтронозахватной терапии отрабатывали на реакторах. Самые первые успешные эксперименты проходили в Японии и заключались в следующем. Больному глиобластомой мозга прямо на ядерном реакторе трепанировали череп, вырезали большую часть опухоли, а потом накачивали бором и подставляли под поток тепловых нейтронов с тем, чтобы убить остатки. Когда ставят диагноз "глиобластома мозга" человеку остается жить полгода. Химио- и радиотерапия продлевает жизнь до года. Первый же пациент японского врача Хатанаки прожил после нейтронозахватной терапии 21 год!

- Так значит, теория работает на практике.

- Да, но это по-прежнему искусство. Тот врач, в Японии, сделал много операций, совмещая хирургию с нейтронозахватной терапией, и вылечил примерно 270 человек с помощью реактора. В 90-е годы стало видно, что эта методика точно работает, а реактор - это не тот инструмент, который удобен, чтобы ставить его в клинике. Решили, что надо не клинику строить на реакторе, а создавать аппарат для клиники. Наилучшими претендентами являются ускорители, которые потенциально должны обеспечить лучшее качество пучка нейтронов и расширить возможности метода. Так, для того чтобы проводить БНЗТ без хирургической операции, требуется пучок надтепловых (эпитепловых) нейтронов, то есть не быстрых, не медленных, а надтепловых. Они проникают в организм, тормозятся и на той глубине, где залегает опухоль, становятся тепловыми, хорошо захватываются нейтронами и хорошо убивают опухоль. Задача создания такого источника оказалась безумно сложной.

- И как успехи?

- 13 лет назад нас посвятили в то, что есть такая проблема, и она до сих пор не решена. Нет в мире ни одной установки, которая бы удовлетворяла всем требованиям поставленной задачи. Легко получить быстрые нейтроны, легко получить медленные, но оказалось сложным получить надтепловые, да ещё необходимой плотности потока при относительно малом вкладе быстрых нейтронов, медленных нейтронов и сопутствующего гамма-излучения.

- В каждом случае должны быть заданы индивидуальные условия?

- Точно никто ещё не знает. Как только появятся установки, на которых можно будет вести исследования, тогда можно будет это уточнять.

- Что значит "вести исследования" - это уже опыты, или ещё чисто физические задачи?

- И то, и то. Поскольку установка не создана, есть и физические, и технические проблемы. Чтобы она надежно работала, выдавала то, что надо, и параллельно бы появилась команда людей, которая бы начинала проводить предклинические, клинические испытания. Сначала клетки, мыши, потом не так далеко и до людей, потому что на реакторах методика отработана, есть большой опыт. Примерно понятно, что делать, и мне кажется, что она точно должна работать, особенно в России.

- Почему особенно в России?

- В России пока не так дорога хирургия. Нейтронозахватная терапия может работать сама по себе, но здесь есть проблема: вы убили опухоль, и остатки надо как-то вывести из организма, а организм может сам и не справиться. Именно поэтому есть тривиальное решение - сначала большую часть вырезать. Подчеркиваю, в России хирургия не так дорога, как в Америке. Дальше мы её добьем под пучком так, как делали японцы. Они в основном вырезали, а потом выжигали. Если просто вырезать, остаются метастазы, очаги, и опухоль снова начинает расти. И доказано, что вместе с хирургией методика точно работает. Для нас это причина двигаться вперед.

- С кем вы уже сотрудничаете - с медиками, биологами?

- С теми и другими, и не только. Наш вклад заключается в том, чтобы сделать источник нейтронов, который должен быть востребован для нейтронозахватной терапии, и мы думали, что когда это произойдет, результат нашей работы будет нарасхват! Это было глубокое заблуждение.

Когда мы включились в эту деятельность, мы пошли по непроторенному пути. Никто и никогда такие ускорители не делал. Этот путь мы выбрали по двум причинам. Первая - всегда интересно идти непроторенным путем. Если бы мы пошли за всеми, то мы бы знали, с какими проблемами столкнёмся. Например, обычные электростатические ускорители прямого действия. Их много в мире. Это работающая машина, но почему-то все застревают на магическом числе: ток 3 мА. Для нейтронозахватной нужен ток 10 мА, а все застревают на трёх: машина перестает работать, больший ток не удается получить. Мы могли бы пойти этим путём, может быть, наступили бы на те же грабли, подняли бы ток до 4х мА, но ситуация всё равно не решилась бы. Мы предложили совсем новый вариант: ускоритель-тандем с вакуумной изоляцией.

Нас справедливо предупреждали, что возникнут две проблемы. Первая: очень сильная входная линза, из-за чего, вероятно, вы не сможете провести пучок сквозь ускоритель. На это мы отвечали, что, наверное, сможем. Вторая: пробои. Между электродами нашего ускорителя вследствие большей площади поверхности этих электродов запасено больше энергии, чем в обычных электростатических ускорителях. А в электростатических системах всегда бывают пробои. Это можно сравнить с молнией, которая портит поверхность. И нам говорили, что поверхность так испортится, что невозможно будет снова подняться на это напряжение, это гиблое дело. У нас был опыт, который позволял надеяться, что эту проблему можно обойти. Но проверить это можно было, только построив машину в натуральную величину.

- А как вы решили задачу с поверхностью?

- Все отлично! Нас эта проблема миновала.

- Неужели случайно?

А непонятно. Не то, что случайно. У нас было предположение, что дуга (дуга - вид электрического пробоя - прим. авт.) не будет долго стоять на одном месте, а будет уходить, и поверхность, таким образом, сохранится. У меня был конкретный опыт по плазменной тематике, с плазменными пушками. Но это были чисто интуитивные ощущения, и нельзя было четко сказать, что они оправдаются. Мы делали специальные эксперименты на маленькой установочке, они показывали, что мы двигаемся правильно. После мы перешли к созданию большой установки, и, действительно, нам, можно честно сказать, повезло. Всё работает. Мы достигли необходимого напряжения. С запасенной энергией нет никаких проблем. Пробои бывают, но это нормально, машина восстанавливается и работает. Это была самая сильная неопределенность всего нашего проекта.

- Расскажите о заказчиках, которые у вас уже были.

- Помимо энтузиазма необходима финансовая поддержка. К сожалению, эту машину сделали не на российские деньги. Почему-то только европейцы, японцы, американцы готовы вкладывать деньги в проекты, которые не гарантируют результата. Может быть, они и вкладывали в наш проект деньги, потому что мы честно говорили, что идем непроторенным путем и не знаем, что получится. Но если получится, то будет здорово. Это будет нечто новое.

- А вы что будете им за это должны?

- Ничего. Были ещё контракты. На самой ранней стадии нашим проектом заинтересовалась компания Kawasaki Heavy Industries, знаете, такие мотоциклисты есть? Мы заключили с ними контракт о жидкометаллическом охлаждении мишени, когда мишень диаметром 10 см, нагреваемую протонным пучком мощностью 20 кВт, надо было так эффективно охлаждать, чтобы температура мишени не поднималась выше 150˚С . Удивительно, что охлаждать можно металлом, и тут можно вспомнить "квантовскую" шутку: "Сварка взрывом, сборка трезвым". А если серьезно, то мы действительно сделали систему охлаждения галлием, но потом для себя нашли более простое решение.

- И как вы это делаете?

- Умеем. Всё тривиально. Водой. Турбулентный поток воды, текущей с большой скоростью, эффективно снимает тепло. Мы обнаружили, что турбулентное течение с пузырьковым кипением ещё эффективнее снимает тепло, но при увеличении мощности может начаться пленочное кипение, когда возникающий слой пара отсекает воду от охлаждаемой поверхности, и мишень тут же сгорает. Выяснили, что пленочное кипение реализуется при мощности нагрева, примерно в 2 раза большей той, когда начинают появляться пузырьки. Мы выбрали режим охлаждения перед пузырьковым кипением, так что если начинается пузырьковое кипение, мы понимаем, что у нас есть время, либо двойной запас по мощности перед разрушением мишени.

Другая проблема состояла в выборе подложки мишени. Для генерации нейтронов на подложку напыляется тонкий слой лития. Тонкий нужен для того, чтобы минимизировать сопутствующий поток гамма-квантов. Протоны, тормозясь, пролетают сквозь литий и останавливаются в подложке. Поскольку протоны моноэнергетичны и, проходя через вещество, почти не рассеиваются, то все они останавливаются на одной и той же глубине, и в этом месте происходит накопление водорода. В определенный момент давление газа становится столь значительным, что рвёт поверхность - возникает блистер. Это выглядит так, будто у человека выступил пот. Вся поверхность покрылась пузырьками. И с этим ничего не поделаешь. Любой металл под действием протонного пучка будет вот так вот "потеть".

Нашей целью стало найти металл, который бы максимально долго не модифицировался под действием протонного пучка. Мы это сделали, причём за деньги бельгийской компании IBA. Они решили вложиться в нейтронозахватную терапию, подписали контракт с японцами. Когда поняли, что есть проблемы с мишенью, вышли на нас. Мы за полгода сделали стенд, провели эксперименты, нашли нужный материал, в сотню раз более стойкий, чем медь. Медная подложка обеспечивает наилучший теплосъём, но тогда её надо будет менять каждые 30 минут. А найденный материал с высоким коэффициентом диффузии водорода стоит под пучком 40 часов. А это уже нормально и для клиники - мишень нужно будет менять раз в неделю, например, по субботам.

- Как всё здорово складывается.

- Да, теперь бы ещё установка заработала. В 1998 году мы начали этим заниматься. И при поддержке грантов и контрактов в 2007 году мы создали эту установку как ускоритель, убедились, что он держит напряжение, и получили протонный пучок с требуемой энергией. Буквально в первых экспериментах, помимо того, что получили энергию, мы пробовали получить как можно больший ток. Чуть ли не в первых экспериментах мы получили ток 2,8 мА. В 2008 году мы поставили мишень, и получили первые нейтроны. Это была важная веха, было интересно работать и осмыслять, что же у нас регистрируется? Приятно вспомнить. Мы думали, что на этом наша задача и кончится. Все, мы понимаем, как сделать ускоритель, и если кто-то попросит его сделать, мы этим займемся. Но никто из медиков не хочет выходить на нас: методика пока не отработана, а медики любят лечить только теми методами, которые хорошо развиты.

- Но медицина - это же не только практика, но ещё и наука.

- Видно, не так легко, как физики, они готовы бросаться в омут. Дальше мы поняли, что не надо ждать, что кто-то придёт и закажет установку. Мы избрали другую стратегию - на установке пытаемся сделать Центр коллективного пользования. Мы говорим: наша цель, помимо развития ускорительной техники, - обеспечить поток нейтронов, который вам нужен. Хотя никто не знает, что им нужно, будем вместе думать. Для того, чтобы установка работала в режиме коллективного пользования, необходимо сделать так, чтобы она надежно работала, а это тоже сложная задача. 

Наша ближайшая цель - обеспечить необходимый поток эпитепловых нейтронов и его контролировать, измерять. Вот аспирант Саша Макаров занимается времяпролётной методикой измерения спектра нейтронов. Оказалось, что для реализации этой методики мы предложили новое техническое решение генерации коротких импульсов нейтронного излучения, думаем его сейчас запатентовать. Недавно Саша выиграл конкурс Рособразования и стал в институте первым "целевым аспирантом". На развитие этой методики от государства мы получим за 2 года 600 тысяч рублей.

- Это существенные деньги?

- Нет, несущественные. А вообще, значительные силы и время уходят на то, чтобы писать заявки и отчитываться. После того, как в 2007 году мы сделали установку, стали, наконец, получать финансирование от Министерства образования и науки как уникальная установка. До этого в институте поддерживались две уникальные установки, открытые магнитные ловушки для удержания и нагрева плазмы и ускорительный комплекс встречных электрон-позитронных пучков, наша установка стала третьей. Но количество денег, получаемых на уникальную установку, неадекватно малое. Самое обидное, что по контракту требуется отчёт два раза в год. В реальности же - почти каждый квартал.

В последнее время Рособразованием объявляется значительное количество программ, но правила странные. Есть три критерия оценки кандидатов на заключение контрактов: цена, время выполнения контракта и качество работы, квалификация. Цена дает 1/3 оценок, время - 1/3 и качество. Что такое цена? Чем меньше ты попросишь, тем тебе больше баллов. Что такое время? Если вы будете выполнять контракт до предельной даты, т.е. 3 года, то получите 0 баллов, а если на 60 дней раньше, то получите 100 баллов. Это что - проверка на прочтение конкурсной документации объемом сотню страниц? И только 1/3 дается за качество. Понятно, что мы выиграли по этому критерию. Но я видел, что получили финансирование проекты, у которых актуальность 1 балл из 10 возможных. Получается, что работа неактуальна, но если попросили немного денег, то её государство поддерживает. Зачем?

Деньги, конечно, важны. Но не так уж и много денег нам надо. Наша разработка не на мировом уровне, а выше него. В октябре в Буэнос-Айресе пройдет очередной уже 14-й Конгресс по нейтронозахватной терапии, там есть отдельная секция "ускорительные источники нейтронов". Организаторы конференции предложили мне войти в программный комитет. Это показатель не столько моих заслуг, сколько того, что наша новосибирская разработка имеет очень высокий статус. И, конечно, нам важно не упустить этот темп и двигаться дальше. Установку надо улучшать, потому что она собиралась "на коленке", не хватало финансирования, использовались старые насосы, которые надо заменить, иногда уходит много времени, чтобы починить какой-нибудь изолятор. Я уже боюсь сказать, какой месяц мы не работаем просто потому, что потёк изолятор. Ждем, когда новый сделают в нашем цеху.

- Неужели изолятор - это так сложно?

- Много мелочей. Надо, чтобы был запасной. Когда мы делали, запасного не было. Если бы была цель, мы бы к ней двигались, но она не определена, финансирование не поднимается. Государство спрашивает, что вам надо? А мне уже надоело отвечать, я говорю, мне надо новое здание и деньги, чтобы закупить оборудование, и называю крупную сумму. Говорю это в Роснано, потому что от них поступила заявка, их вроде обязали расширить деятельность до ядерной медицины. 

Опять же партия "Единая Россия", которая тоже интересуется инновационными разработками, и туда мы уже подавали информацию о том, чего мы хотим. Нельзя упустить время, пока мы находимся на передовом уровне, нужно вкладываться и собирать коллектив людей, который бы занялся БНЗТ. Мы уже даже не претендуем на определяющую роль в проведении этих исследований, мы готовы просто обеспечивать функционирование этого ускорителя, источника нейтронов. На новом месте нужно построить новую установку. Стоимость известна, технологии отработаны, видно, что за короткое время можно сделать конфетку.

- За какое время?

- Два года. Деньги, запускается производство, и через два года установка будет сделана. Институт уже умеет так работать. Делая эту установку, мы уже установили хорошие контакты по России, это Снежинск, секретный город, который делал ядерную бомбу, там есть хорошая команда расчётчиков, которые нам помогают посчитать транспорт нейтронов и гамма-излучений. Также установлены хорошие контакты с обнинскими институтами (Физико-энергетическим и Медицинским радиологическим научным центром), с москвичами (Институт биофизики, МИФИ, онкоцентр). 

Москвичи - единственные, кто действительно развивает НЗТ в России: они на реакторе МИФИ успешно лечат собак. Здесь очень важна роль личности. Говорят, что нейтронозахватная терапия в России возникла благодаря В. Н. Митину, основателю Клиники экспериментальной терапии Российского онкологического центра РАМН. Когда Владимир Никифорович увидел, что после нейтронозахватной терапии опухоль у собак исчезает, он поверил в эту терапию и многое для неё сделал. Он двигал это дело, оно на нём держалось.

- Значит, есть уже опыт и у нас.

- Конечно, на людей они не смогли перейти, потому что пучок не позволял. Сейчас они пытаются переделать реактор под человека. Они также заинтересованы в нашей установке, но не готовы её купить.

- А вы бы продали?

- Да. Мы готовы даже вот эту отдать в надёжные руки, но нет таких рук.

Мы надеемся на контакты с заинтересованными людьми. Есть на примете врач, который может возглавить медицинское направление развития этой методики. Он тратит много времени, чтобы понять эту методику. Мы установили связи с целым рядом Новосибирских организаций - Нейрохирургическим центром, Институтом молекулярной биологии и биофизики РАМН, Медицинским государственным университетом, Институтом цитологии и генетики СО РАН.

- Они приходили к вам, смотрели?

- Да, мы даже подключили их к кое-какой деятельности, мы надеемся на их участие сначала в экспериментах с клеточными культурами, а затем на мышах.

- Мышей дадут?

- Да, мышей дадут, в Институте цитологии и генетики СО РАН виварий открылся недавно. Установили также контакт с Институтом катализа СО РАН. Они знают, как синтезировать борфенилаланин. Его можно попробовать не только закупать, но и у себя делать. Это правильно. И им это тоже интересно. Необычный препарат, есть предметы для изучения. Это чистая наука.

Так что коллектив заинтересованных людей уже сформировался. Но плотной совместной работы ещё нет.

Сейчас просто не верится, что мы сделали эту установку, потому что она создана на мелких грантах. Почему мы медленно работаем? После того, как было физически показано, что такая схема ускорителя имеет право на жизнь и она точно работоспособна, - здесь уже нужно нормальное финансирование. Мы дошли до той стадии, где кончились игры, необходимо создание нормальной машины. И мы ещё не сделали один очень важный шаг. Важно создать команду людей, которая бы стала этим заниматься. Вся предыдущая деятельность основана на чистой инициативе людей, у которых есть и другие дела. А это дело стоит того, чтобы быть главным.