Архивы: по дате | по разделам | по авторам

H1N1. Война с ветряными мельницами

автор : Анна Милованова 02.07.2009

Возможная угроза пандемии "свиного" гриппа вызывает естественное желание узнать о неизвестном враге побольше. Что его породило и каким потенциалом он обладает?

Является ли вирус живым организмом - вопрос спорный. И функцию размножения, и обмен веществ он осуществляет, лишь пользуясь клетками хозяина, внутри которого паразитирует. Вирусы делятся на ДНК- и РНК-содержащие, к последнему типу (тому, у которого нет собственной ДНК, а есть только РНК) относится и вирус гриппа.

Роль РНК в организме любого биологического объекта трудно недооценить. Недаром сторонники гипотезы "мира РНК" называют этот класс полимеров первичным для жизни. Работа клетки напрямую связана с взаимодействием РНК, ДНК и белков, отчего вирусу не составляет труда включиться в естественный процесс функционирования клетки-хозяина и переделать его под свои нужды.

Прежнее свое название - инфлюэнца - грипп получил в Средние века, когда флорентийский историк, описывая одну из эпидемий, назвал её influentia coeli ("кара небесная"). Общепринятый современный термин появился позже и был, видимо, образован от фр. gripper - "схватывать" (впрочем, есть и другие версии его происхождения). Вирусная природа гриппа была установлена только в 1933 году в Англии - У.Смитом, К.Эндрюсом, П.Лейдлоу, выделившими специфический пневмотропный (поражающий дыхательные пути) вирус из легких подопытных животных, зараженных смывами из носоглотки гриппозных больных. Так был открыт вирус гриппа типа A. В 1940 году было обнаружено, что вирус гриппа может быть культивирован на куриных эмбрионах, благодаря чему появилась реальная возможность для детального изучения этой напасти. В том же году Т.Френсис и Т.Мэджил открыли вирус гриппа типа В, а в 1947 году Р.Тейлор выделил ещё один вариант вируса - С.

Происхождение гриппа

Вирусы гриппа, по-видимому, возникли миллионы лет назад и обязаны своим существованием прежде всего птицам¹. Многочисленные исследования указывают на несопоставимое разнообразие всевозможных штаммов в популяциях птиц по сравнению с известными человеческими формами (да и специализированными на млекопитающих вообще). К млекопитающим вирус гриппа недостаточно приспособлен. Типы В и С распространены среди людей гораздо шире, чем среди птиц, у которых в подавляющем большинстве случаев регистрируют вирусы типа А. В настоящее время случаи заражения "птичьим" типом A отмечены среди людей, свиней, лошадей и, значительно реже, среди норок, тюленей и китов. Так что собственно к свиньям нынешняя эпидемия имеет достаточно отдаленное отношение - просто эти домашние животные могут выступать переносчиком инфекции.

От птиц выделено очень большое количество видов вирусов гриппа; правда, число высокопатогенных (быстро распространяющихся и жестко эксплуатирующих своих хозяев) среди них необычайно мало. Большинство вирусов классифицировано как низко или умеренно-патогенные. Примечательно, что вирусы наименее патогенны именно для тех видов птиц, от которых они выделены. Причем в отличие от домашних и содержащихся в неволе птиц, для свободноживущих собратьев, несмотря на повсеместное распространение гриппа, он редко представляет сколько-нибудь ощутимую угрозу. Переносчиком заболевания для человека и домашнего скота считаются утки. Скорее всего, человек заразился именно от прирученных уток - приблизительно 4500 лет назад в Южном Китае. Во всяком случае, такую гипотезу выдвинул в 1982 году молекулярный биолог из Оксфорда сэр Чарльз Стюарт Харрис.

Млекопитающим из-за серьезных отличий в физиологии труднее и заразиться, и противостоять вирусу. Задействуя те же механизмы в организме нового хозяина, вирус получает неадекватно резкий ответ уже в первые часы - в виде экстремально высокой температуры. Ведь что такое повышенная температура? Ответ организма на появление в крови веществ, характерных для целого ряда неблагоприятных процессов - ран, отравлений, поражения инфекциями. Реагируя на эти вещества, центр терморегуляции нашего тела смещает температурный уровень. Повышение температуры подстегивает активность клеток иммунной системы, в первую очередь - фагоцитов, и зачастую осложняет деятельность вторгшихся в организм возбудителей. Скаждой десятой долей возросшей температуры тела противостояние гриппу, обезвреживание заражённых клеток набирает обороты. Но разве вирусу это нужно? Отнюдь. Не только млекопитающие менее адаптированы к гриппу - он сам менее адаптирован к ним и именно поэтому запускает очень острый инфекционный процесс.

Историки, изучавшие симптоматику испанки (разновидность гриппа), с удивлением отмечали, что в начале XX века с наибольшей вероятностью умирали молодые, здоровые люди с сильным иммунитетом. Повидимому, и умирали-то не от самого вируса, а от мощного удара собственной иммунной системы вхолостую, по самой себе, - иммунной гиперчувствительности, отчасти напоминающей аллергическую реакцию. Очевидцы свидетельствовали, что у многих пациентов обильно шла кровь из носа и рта, кровоточили даже глаза и уши. От удушья некоторые больные синели до такой степени, что исчезала разница между белыми и чернокожими пациентами.

Течение заболевания

Для всех вирусов гриппа характерно сходное течение заболевания. После прикрепления к наружной клеточной мембране вирус побуждает клетку захватить его. Спустя два-три часа с начала инфекционного процесса метаболизм клетки-мишени перестраивается под нужды вируса. В клетке множатся копии вирусной РНК, с которых считывается информация для синтеза вирусных белков. Вновь собранные вирусные частицы покидают клетку-хозяина, оставляя ту погибать, и продолжают разрушать эпителиальные клетки дыхательных путей.

Как работает вирус?

Феномен жизни проявляется на уровне клетки и на более высоких уровнях организации биосистем. Ниже клеточного уровня мы видим лишь более или менее сложные молекулярные агрегаты, функционирование которых жестко задано их строением. Вирусы относятся к относительно простым молекулярным машинам. Объяснение их структуры коренится в особенностях их взаимодействия с клетками-хозяевами и в эволюционной предыстории.

Вне клетки-хозяина вирусная частица (вирион) лишь обеспечивает перенос своей генетической информации и доставку в клетку-мишень. Внутри клетки происходит разборка вириона и синтез новых вирусных частиц с использованием ресурсов самой клетки.

Вирус гриппа состоит из восьми фрагментов РНК, кодирующих синтез одиннадцати белков (некоторые молекулы РНК кодируют по два белка). Как и у многих других вирусов, молекулы нуклеиновой кислоты находятся внутри капсида - состоящего из белковой оболочки (собранной из специфичных вирусных белков) и липидной мембраны ("сделанной" из мембраны клетки, где собирался вирус). Углеводы в состав капсида гриппа, в отличие от некоторых других вирусов, не входят. Снаружи капсид "утыкан" характерными поверхностными белками, обеспечивающими взаимодействие с клеткой-мишенью. Это гемагглютинин (H) и нейраминидаза (N). Разнообразие форм этих белков и используется для классификации подтипов гриппа типа A. Функция гемагглютинина более понятна: он обеспечивает прикрепление вириона к рецепторам на поверхности клеток. Эти рецепторы - сложные белковые молекулы, включающие углеводные компоненты (сиаловую кислоту) и находящиеся на поверхности клеток. Нейраминидаза разрушает рецепторы, вероятно, участвуя в высвобождении готовых вирусных частиц.

Вирус гриппа

Как проходит "жизненный цикл" вируса гриппа? Заражённая клетка синтезирует все его компоненты по копиям, снятым с вирусной РНК. Компоненты собираются воедино благодаря механизму молекулярного узнавания - в силу соответствия формы своих поверхностей и распределения на них частично электроположительных и электроотрицательных участков. В клетке запускается механизм апоптоза (клеточного "самоубийства"). Вирусные частицы выбрасываются в межклеточную среду и могут заражать соседние клетки. Раздражение дыхательных путей вызывает насморк, кашель и чихание, обеспечивающие распространение вируса.

Взаимодействуя с подходящей клеткой, вирус связывается с её поверхностью. Клетка поглощает вирусную частицу, та "раздевается" и высвобождает свою РНК. Возбудитель гриппа относится к числу относительно самостоятельных вирусов: в искусственной системе, содержащей смесь внутриклеточных веществ, очищенные вирусы гриппа могут копировать собственную РНК с помощью содержащихся в них ферментов. В условиях клетки воспроизводство вирусной РНК оказывается результатом совместной работы клеточных и вирусных ферментов. Синтез вирусных белков может быть обеспечен только средствами самой клетки. Цикл повторяется.

А что останавливает каскадное воспроизводство вирусных частиц? Иммунная реакция организма. Против гриппа работают оба иммунных механизма: клеточный и гуморальный. Гуморальный иммунитет обеспечивают антитела - молекулы, избирательно связывающие антигены (характерные молекулы) возбудителя - те самые гемагглютинин и нейраминидазу. Даже если на момент заболевания организм не имел антител к новому для себя возбудителю, он подбирает и производит их после заражения, распознавая чужеродные (вирусные) белки. Антитела связываются с антигенами, блокируют их работу и запускают клеточные иммунные реакции. Пораженная вирусом клетка становится мишенью для клеток иммунной системы, которые и разрушают захваченный вирусом "бастион". Наконец, развитие вирусной инфекции приводит к выбросу особых белков - интерферонов. Они меняют свойства потенциальных клеток-мишеней, делая их менее восприимчивыми к вирусам.

Итак, развитие инфекции состоит из ряда взаимосвязанных процессов:

размножение вирусных частиц;
разрушение клеток-мишеней при высвобождении вирусов;
производство антител против нового возбудителя;
блокирование вирусных частиц антителами;
разрушение пораженных вирусом клеток со стороны иммунной системы;
снижение чувствительности клеток-мишеней в результате действия интерферонов.

Каждый из этих процессов характеризуется своей динамикой. Обычно вирусная инфекция достигает некоего пика и идет на спад. Чем слабее иммунитет, тем больше шансов, что ослаблением организма воспользуется та или иная бактериальная инфекция. Напротив, если избыточно активной окажется борьба иммунной системы против собственных пораженных клеток (как часто бывало при "птичьем" гриппе у молодых людей с отменным здоровьем), организм может погибнуть от чрезмерной защитной реакции.

Дмитрий Шабанов

При этом процесс инфицирования организма продолжается три-пять дней (пока держится высокая температура), после чего прекращается в результате иммунизации хозяина (фактически того же механизма, по которому работают вакцины). Болезнь имеет четкое начало и столь же четкий конец. Правда, часто, особенно у людей с хроническими заболеваниями или слабым иммунитетом (дети, беременные женщины и люди преклонного возраста), грипп приводит к развитию вторичных осложнений. Самые патогенные штаммы провоцируют острые воспалительные заболевания, чаще всего острую вирусную пневмонию, возникающую буквально с первого дня после заражения и способную за несколько дней отправить на тот свет даже человека в расцвете сил.

Ничто не способно остановить необратимый процесс в зараженной клетке, но у каждого Ахиллеса где-нибудь, да найдется своя "пята". Такое уязвимое место есть у гриппа. Каждая клетка окружена поверхностными антигенами, своего рода "шипами" белков гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N), с помощью которых вирус взаимодействует с сигнальными молекулами на поверхности клеточных мембран. Именно на эти белки нацелены показавшие относительно высокую эффективность препараты озельтамивир и занамивир. Они препятствуют высвобождению новых вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшему распространению заболевания. Фактически эти препараты "замедляют" высокоскоростной патогенный грипп до уровня обычного "сезонного" гриппа. Причем, в отличие от вакцины, бьющей в одну точку, спектр действия данных лекарственных средств гораздо шире. Их способность бороться с мутировавшими вирусами известных видов гриппа и даже с новыми видами вирусов объясняется тем, что препараты не оказывают никакого влияния на изменяющуюся структуру РНК, а работают лишь с немногочисленными вариантами поверхностных антигенов.

Вакцина от гриппа

Вакцины для профилактики гриппа возникли относительно недавно, в 1958 году, во время азиатского гриппа, унесшего два миллиона жизней. Правда, тогда это была довольно опасная вакцина, содержащая целую, но деактивированную частицу вируса (так называемые цельновирионные вакцины). Очень скоро от них отказались, сделав попытку (весьма успешную) расщепить вирус. Новые сплит-вакцины, применяемые с 1968 года, содержали только поверхностные антигены вируса, белок матрикса и остатки генетического материала, то есть необходимый минимум, дабы организм получил достаточную информацию о конкретном штамме. Наконец, в 1976 году появились субъединичные современные вакцины. Можно сказать, что к вирусу они имеют весьма отдаленное отношение, так как содержат лишь те самые антигены с мембраны вириона. Оказалось, что и этого вполне хватает для формирования в организме антител, блокирующих знакомые гемагглютинины (H) и нейраминидазы (N) при заражении вирусом.

Конечно, вакцинация - лучший способ профилактики гриппа. Но применять ее нужно заранее, еще до эпидемии или хотя бы до заражения. И под каждый мало-мальски измененный штамм требуется разрабатывать новую вакцину, что занимает много, порой непозволительно много времени. А универсального эффективного лекарства, способного противодействовать влиянию гриппа на организм зараженного, до сих пор нет.

Жизненный цикл вируса

Фабрика вирусов

Тип вируса определяется по его антигенным особенностям. Например, вирусы типа А классифицируют по разновидностям гемагглютинина и нейраминидазы. Из девятнадцати типов гемагглютинина у вирусов, выделенных от человека, найдено пять (H1, H2, H3, H5, H9), а из девяти известных типов нейраминидазы - три (N1, N2, N8). Их сочетание и характеризует антигенный тип вируса. Впрочем, этого недостаточно. И нынешний грипп, и испанка, например, подлежат общему наименованию A/H1N1. Чтобы закрепить за гриппом индивидуальное имя, штамм характеризуют также местом выделения вируса и временем изоляции. "Свиному" гриппу присвоено полное имя A/California/04/09/(H1N1).

Попадая в здоровую клетку, вирус включает механизм копирования своей РНК, часто сопровождающийся мутациями. При нормальных клеточных процессах копирования генетической информации за качеством передачи данных следят специальные системы исправления ошибок. В случае же размножения вирусной РНК такие механизмы не задействованы и ошибки могут бесконтрольно накапливаться. Кроме того, одну клетку часто заражают несколько вирионов одновременно. При объединении размножившихся в клетке вирусных компонентов они пакуются случайным образом, что приводит к образованию новых штаммов. А когда такой процесс происходит повсеместно, грипп, обойдя планету, преображается до неузнаваемости, и при следующем инфицировании не опознается организмом. Добавьте сюда эволюцию гриппа в его основных хозяевах - птицах, и вы поймете причину регулярных сезонных эпидемий. Эпидемий, но не пандемий. Хотя в одно и то же место каждый раз приходит немного другой грипп, он все же сталкивается с каким-никаким иммунным ответом, подготовленным предыдущими волнами болезни.

Итак, хотя на генном уровне изменения возбудителя сезонного гриппа обнаружить можно, в силу довольно узкой "профориентации" гриппа больные практически не замечают происшедших с ним изменений, считая, что болеют "обычным" гриппом. То, что память о прошлых перенесенных атаках вируса гриппа помогает в борьбе с новыми штаммами, убедительно доказывает следующий факт. От пандемии 1918 года больше всего пострадали жители островов Тихого океана. В Западном Самоа 90% населения было инфицировано, 20% погибло. На других островах погибло: Тонга - 8%, Науру - 16%, Фиджи и Новая Зеландия - по 5%. Самой разрушительной силой грипп обладал в тех уголках Земли, где европеец со всем букетом традиционных заболеваний ещё не успел как следует обосноваться. Ведь эти острова были открыты в XVII-XVIII веках, а активно стали посещаться лишь в конце XVIII века, то есть за сотню лет до пандемии.

Особый интерес представляет мутирование штамма гриппа во время пандемии - эффект "второй волны". Отмечено, что вторая волна, как правило, сильнее и разрушительнее первой. Она была зафиксирована и в 1957-м году, и в 1968-м, и, самая страшная, - в 1918–19-м годах, когда после безобидной первой волны, напоминавшей сезонный грипп, последовала вторая, унесшая, по разным оценкам, жизни 40–100 млн. человек из 360–1000 млн. заболевших. Что произошло за эти полгода? Что наделило тогдашний H1N1 патогенной силой? Весьма правдоподобной (правда, так и не подтвержденной) кажется версия приспособления неродного - птичьего - гриппа к человеческому организму. Не просто случайные ошибки во время клеточного копирования, а эволюционная программа выживания самого приспособленного, в данном случае - самого активного варианта вируса. Бессимптомные больные первой волны не передавали свой штамм большому количеству людей, уступив приоритет в распространении инфекции тем, кто оказался наиболее восприимчив к новому варианту вируса. Таким образом, первая волна "отсеяла" самые легкие разновидности нового гриппа. При этом важно и то, что люди, пережившие первую волну, приобрели иммунитет ко второй, а значит, сохранили свою жизнь.

Репрезентативная выборка

В последнее время серьёзному пересмотру подвергается статистика смертности от нового штамма гриппа. Если поначалу мир был шокирован ежедневными сводками о всё новых и новых жертвах, то затем цифры стали менее устрашающими. Нет оснований полагать, что мексиканцы больше других подвержены тяжелым осложнениям. Поэтому кажется вполне правдоподобной такая версия о причинах немалого количества летальных исходов в Мексике. Большая часть зараженных, перенесших вирус "на ногах" без серьёзных осложнений или даже бессимптомно, не обратилась за помощью ("подпортив" соотношение заболевших и умерших). С другой стороны, и местная система здравоохранения не была готова к встрече с гриппом, тем более в его неизвестной модификации. Лечение начиналось со значительным опозданием и порой уже не давало никакого эффекта. В различные периоды эпидемии в Мексике показатель смертности составлял от 0,3 до 1,5% заболевших (точнее - обратившихся за медицинской помощью или выявленных при эпидемиологических мероприятиях), в среднем - 0,4%. Для сравнения, испанка, по разным подсчетам, убивала от 2,4 до 5% больных.

В Соединенных Штатах "свиной" грипп унес гораздо меньше жизней, хотя некоторые вирусологи допускают, что на самом деле количество зараженных в легкой форме американцев приближается к ста тысячам. Вероятность аналогичной ошибки высока по всему миру, и точные цифры будут известны только задним числом, а вот количество летальных исходов строго фиксируется, значит, и процент смертности может быть изменен пока лишь в сторону уменьшения. Хотя слово "пока" до наступления эпидемиологического сезона (осенне-зимний период с акцентом на январь-февраль) решающее.

Прогноз

По статистике, ежегодно в мире заболевают гриппом 1,2 млрд. человек - 20% населения Земли. Более 500 тысяч умирают. По ориентировочным подсчетам ВОЗ, H1N1 может распространиться по планете за полтора-два года, заразив 1,5 млрд. и убив 7 млн. человек. Впрочем, давать прогнозы - дело неблагодарное. Незамеченная на фоне мировой войны испанка унесла жизни более 50 млн. человек, а поднявшая немало шумихи в США вроде как вторая испанка 1976 года, заставившая президента Форда объявить об обязательной вакцинации всех американцев, так и не стала массовой эпидемией. Однако она привела к тому, что 500 человек из 40 млн. вакцинированных заработали синдром Гийена-Барре, вызвавший паралич у части пациентов и гибель 25 человек.

Грипп изначально не наш паразит и не наш симбионт. Мы не способны, подобно птицам, мирно сосуществовать с ним бок о бок. И пока лучшие умы человечества пытаются оградить нас от опасного соседства, грипп тоже ищет выход, бросая всю подаренную эволюцией изменчивость на приспособление к организму человека. Лучшим примером тому является привычный "сезонный грипп", до уровня которого, как правило, рано или поздно опускается любая сколь угодно патогенная пандемия.

1. Хотя существуют и альтернативные взгляды, согласно которым основными хозяевами гриппа являются почвенные или пресноводные простейшие. [назад]

Из еженедельника "Компьютерра" № 24 (788)