Владимир Скулачев: Я предполагаю, что в биологии действует «самурайский закон»
АрхивВладимир Петрович Скулачев - академик Российской академии наук, член президиума Европейской Академии, директор института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского.
Владимир Петрович Скулачев - академик Российской академии наук, член президиума Европейской Академии, директор института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского.
Владимир Петрович, уже лет тридцать говорят, что XXI век будет веком биологии. И вот XXI век наступил. Есть ли признаки наступления века биологии?
- Колоссальный прогресс в технических науках виден всем. В науках о жизни прогресс тоже очень большой, но пока он не вышел на ежедневного потребителя. Люди болеют страшными болезнями, стареют, умирают. Жить стали дольше, но не столько из-за великих успехов в фундаментальной биологии, сколько благодаря элементарной гигиене, улучшению медицинского обслуживания, успехам практической медицины.
Но совсем недавно в биологии произошло несколько событий, которые позволили абсолютно по-новому подойти к исследованию сущности жизни. Самое главное - мы научились читать генетическую информацию. Прочли гены уже многих бактерий, некоторых растений и простейших животных, практически прочитали геном человека. Здесь еще остались сложные, но в основном математические, технические проблемы. Когда объявили, что расшифрован геном человека, имелось в виду, что получен «буквенный текст». Сейчас появились методы, позволяющие быстро читать такие тексты.
Все, что заложено в нашей генетике, закодировано сочетаниями «букв», каждая из которых состоит из трех «символов». Символы, так называемые нуклеотиды, обозначаются как А, Г, Т и Ц. Это довольно простые молекулы. Тройки этих символов образуют буквы, их двадцать штук. Каждая буква кодирует некоторую аминокислоту. Однако самое интересное - узнать, что означает каждая фраза этого текста. Например, фраза может быть кодом некоторого белка - в одном белке обычно от ста до тысячи аминокислот.
Закодированы там и функции организма в целом - но более сложным способом. Есть специальные фразы, которые определяют, как сложатся клетки, когда должна умереть данная клетка, когда другая клетка должна возникнуть и т. д. Там записано все, в том числе и то, что у меня такой нос, а у вас другой.
Но чтобы закодировать все свойства организма в одной молекуле, нужно колоссальное сжатие информации.
- Молекула ДНК очень длинная, иногда в десятки сантиметров (!), а размер одного символа - 10 ангстрем, то есть один нанометр. У нас десяток таких молекул, у бактерии - одна. Давно просчитано, что там можно записать все, что нужно. Здесь никакой загадки нет.
И каким же образом записана форма носа?
- Это пока совсем непонятно. Но уже известно, как записаны, например, белки, сбраживающие сахар у нас в кишечнике. Сегодня мы имеем полную библиотеку всего текста, который, кстати, содержится в каждой живой клетке. Поняты отдельные его фрагменты - в основном то, что относится к биохимии клетки. Но есть и текст, вообще не имеющий смысла - с нашей, современной точки зрения. Это похоже на исследования Торы, которыми занимаются каббалисты. Того же рода соображения. Может быть, некоторые места в конце концов так и не будут поняты.
Может быть, в конце концов окажется, что в Торе именно это все и записано… (Общий смех.)
- Вы знаете, есть и такие идеи. Один из биологов, очень религиозный человек, считает, что в геноме должна быть записана Тора - или, наоборот, геном записан в Торе. Но это экстремизм. А вот то, что в геноме есть абсолютно непонятные места, которые не могут, допустим, кодировать белок, - это факт. Это фразы о чем-то совсем другом.
Кстати, часто приходится слышать, что некие квантовые эффекты играют существенную роль при передаче генетической информации.
- Это фантазии. Никаких научных данных за этим нет, есть только вера. Пока нет никаких оснований считать, что репликация ДНК обеспечивается чем-то, кроме обычной химии. Делается зеркальная копия этой молекулы, а потом копия копии, и возникает молекула, тождественная исходной. ДНК - это единственная саморазмножающаяся молекула в нашем организме.
Какие же задачи будет решать биология в этом веке?
- Я считаю, что первая задача - разобраться со старением. Здесь есть две точки зрения. Одна - общепринятая, что старение - это поломка сложной системы, которая рано или поздно должна произойти. Но Вейсманом (Weismann) в конце XIX века была высказана другая точка зрения - что смерть была придумана эволюцией для того, чтобы выбраковывать ненужные особи, чтобы быстрее сменялись поколения, чтобы популяция не засорялась монстрами (чем старше организм, тем больше вероятность, что он родит уродливое потомство). Чтобы все это предотвратить, была - специально! - придумана смерть в результате старения.
Вы придерживаетесь этой точки зрения?
- Не то чтобы я ее придерживаюсь… я просто считаю, что было бы страшным грехом не исследовать такую возможность. Потому что если старость - это случайные поломки, то дело безнадежно и люди будут стареть и умирать всегда. Но если верна альтернативная точка зрения, то в нас заложена некая программа старения, которую можно сломать, отменить. И тогда люди перестанут стареть.
И умирать?
- Всегда могут быть какие-то случайности, но от старения умирать не будут.
Понимаете, если верна вейсмановская точка зрения, то болезни старения специально выдуманы эволюцией. Рак, инфаркт, инсульт - безусловно старческие болезни. Но когда говорят, что организм - это сложная система, которая обязана рано или поздно сломаться, то забывают, что в отличие от автомобиля она сама себя способна воспроизводить и поддерживать.
Первые указания в пользу вейсмановской точки зрения уже есть. Обнаружены такие гены, при поломке которых существо живет дольше. Есть такой червячок, у которого удалось вышибить два определенных гена - и его жизнь удлинилась в шесть раз. В 1999 году был проделан опыт на мышах: им испортили ген (это называется нокаут гена), который кодирует так называемый белок p66, - и продолжительность жизни подопытных особей возросла на 30 процентов.
Итак, одна задача биологии на новое столетие - победа над старением.
- Да, и составная часть этой программы - победа над старческими болезнями (рак, инфаркт, инсульт). Речь идет не об излечении, а о предотвращении. Если будет понят «сигнал на старение», то, отменив этот сигнал, мы просто отменим эти болезни.
А еще какие задачи?
- (Смеется.) Ну, я думаю, если эта задача будет решена, ее вполне хватит, чтобы оправдать существование биологов на этой планете. Но есть и много других интересных задач. Одну из них лучше всех сформулировал Илья Ильич Мечников. Я могу даже процитировать, в только что вышедшей моей брошюре 1 часть этих вещей изложена: «Человек, явившийся в результате длинного цикла развития, носит в себе явные следы животного происхождения. Приобретя неведомую в животном мире степень умственного развития, он сохранил многие признаки, оказавшиеся ему не только ненужными, но прямо вредными». Вот это была идея всей его жизни. Мечников считал, что старение происходит оттого, что в нашем толстом кишечнике есть вредные бактерии. У него была простая идея, что толстый кишечник изобретен эволюцией, чтобы испражняться реже. Птичка делает все эти дела на лету, ей это не мешает, и у нее нет толстого кишечника. Но когда заяц убегает от волка и вдруг по дороге присядет - волк его настигнет, а если волк этим займется в погоне за зайцем, он его упустит. Мечников был одержим идеей бактериальных токсинов, которые порождаются бактериями, живущими в толстом кишечнике. Впоследствии оказалось, что токсины такие есть - но не из-за них мы стареем. Мечников же предлагал просто удалять толстый кишечник! Говорил, что вы чаще будете ходить в туалет, зато будете жить гораздо дольше.
Но он абсолютно прав, как я полагаю, в том, что мы унаследовали от неразумной природы уже ненужные нам эволюционные механизмы. Старение, как я полагаю, - как раз один из них. Кстати, очень интересная задача для наступившего века - решение проблемы старения генетического материала.
Что это значит?
- Тут надо кое-что объяснить. У бактерий генетический материал имеет форму кольца. Когда нужно сделать копию, на эту кольцевую молекулу в определенных местах может сесть определенный белок, фермент, который по ней ползет и наращивает ее копию. Естественно, у него при этом всегда и справа и слева есть молекула ДНК, ведь она же кольцевая. А когда появились так называемые эукариоты, более сложные клетки, то ДНК разорвалась, она стала линейной. Но поразительно, что «копирующий» механизм остался прежним. Он по-прежнему работает только тогда, когда у него и справа и слева есть генетический материал. Соответственно, самый кончик молекулы ДНК не копируется. Этот переход случился сотни миллионов лет назад. За это время возникло множество других ферментов, изменились старые ферменты - но вот этот механизм почему-то остался прежним.
Поэтому каждая следующая копия короче предыдущей. Как если бы писарь, переписывая книгу, всегда ленился переписать последнюю страничку.
И это продолжается миллионы лет…
- Вот именно! Как же природа из этого выпуталась? Она стала наращивать на концы молекулы ДНК некий бессмысленный текст, который делается совершенно иначе, без участия фермента. От того, что этот текст обтрепывается, никому ни тепло ни холодно. У эмбриона работает специальный белок, наращивающий бессмысленные участки. Потом, когда эмбрион рождается, этот фермент - почему-то - прекращает работать. И мы начинаем стареть. А в раковых клетках - наоборот, фермент активируется и начинает наращивать кончики. Это потрясающая вещь!
Возникает вопрос, почему же эволюция допустила такое безобразие? Самая ценная молекула - и такая неточность считывания. Недавно американский био лог Джефф Боулз (Jeff Bowles) выдвинул такую идею: разрыв кольца и был изобретением смерти от старости. Так природа изобрела старение (бактерии же не стареют). Отсюда мы выходим на проблему рака совсем с другой стороны: может быть, если удастся убить этот фермент, мы победим раковую опухоль. Мы опять скатились к моей любимой теме старения, но я просто хочу показать, что она не изолированна, и даже если гипотеза Вейсмана неправильна, то, может быть, рак удастся излечить исходя из этой философии.
Ну что еще… я уверен, что в наступившем веке произойдут очень серьезные изменения в производстве пищи, в производстве лекарств, в информационных технологиях, которые могут быть основаны на «ДНКовом» принципе. Очень трудно сейчас предсказать что-либо, поскольку совершенно непонятно, что мы там, в геноме, еще прочтем.
Вообще, в биологии сейчас происходят удивительные вещи. Не так давно, не без нашего участия, у бактерий был обнаружен самый настоящий электромотор. Оказалось, что они вращают жгутики за счет разности потенциалов на оболочке. Это не образное выражение, там самый настоящий электродвигатель, причем с реверсом, - даже не поменяв направление поля, бактерии могут вращать жгутик в обратном направлении. Они включают и выключают свой мотор когда хотят, у них очень сложная система принятия решений.
[i38446]
1 (обратно к тексту) - В. П. Скулачев, «Кислород и явления запрограммированной смерти». Первое Северинское чтение. - М.: 2000.
У бактерий? У них что, есть зачатки сознания?
- Ну, смотря что называть сознанием. Бактерии суммируют некоторую информацию и принимают решения. Они удивительные существа. Например, вязкость среды измеряют точнее, чем самый лучший вискозиметр. Температуру меряют с потрясающей точностью. Информация попадает внутрь, обрабатывается, и выдается некое решение: оставаться на месте или уплывать. Обычно говорят, что колесо изобрел человек. А вот они - какое там колесо, электромотор изобрели! Можно создать разность потенциалов на этой оболочке искусственно - и он будет крутиться.
Теперь посмотрите на этот снимок. Здесь сфотографирована человеческая клетка, фибробласт, из подкожной клетчатки. А вот в ней, внутри, - клеточная электропроводка, настоящий электрический кабель, который мы обнаружили с помощью специального красителя, - он окрашивает только те участки клетки, где есть разность потенциалов. По этим проводам течет ток, разность потенциалов поперек оболочки кабеля (мембраны) может достигать четверти вольта, а в удельном выражении это сотни киловольт на сантиметр. Пока неясно, в чем функция этих проводов.
Куда это нас приведет, я предсказать не могу, но то, что мы обнаружили новые свойства живой клетки - совершенно ясно. Это довольно давние наши работы, их долго не признавали, считалось, что «такого не может быть никогда». А сейчас сразу в нескольких местах, в Америке, в Австралии, в Англии их повторили - просто появилась новая удобная техника для подобных экспериментов, и оказалось, что это общее свойство живых клеток.
Вот он на фотографии, этот «кабель», - длинный-длинный тяж, примерно в 60 мкм. Лазерным лучом выжгли его кусочек. Если бы он представлял собой цепочку состыкованных мелких частиц, только это место и было бы поражено. Здесь же видно, что после удара лазером все погасло. Кабель перегорел, однако соседние тяжи прекрасно светятся.
Очень смешная история: многие годы эта штука была неизвестна, потому что применяли электронную микроскопию, а для нее нужны были срезы. Резали кабель поперек, теряли одно измерение и думали, что это шарик.
Владимир Петрович, ведь сейчас возникает множество совершенно новых проблем, связанных с биологией, - таких, о которых раньше просто не думали. В связи с клонированием, например, говорят о создании искусственных людей с какими-то специфическими свойствами, и за всем этим подразумевается нечто жуткое - хотя не совсем ясно, что же именно.
- Я не думаю, что эти перспективы более страшны, чем то, о чем я сегодня прочитал в газете: австралийские биологи вывели штамм оспы, который ничем не лечится. Если, не дай бог, он вырвется на волю, мы все просто умрем, - вот это страшно. Плодить же монстров с помощью клонирования настолько сложно, настолько дорого, настолько велика вероятность неудачи… Каждая овечка Долли стоит миллионы долларов.
Но так будет не всегда, компьютеры тоже когда-то стоили миллионы долларов.
- Нет, в этой области всегда будет очень и очень непросто. Так что ужасы клонирования - надуманные. Зато по аналогичным технологиям можно, в принципе, выращивать отдельные органы. И в этом направлении, кстати, уже ведется огромная работа, возник настоящий бум. В США Национальные институты здоровья (государственная система фундаментальных медицинских исследований) получат в этом году из госбюджета 20,5 млрд. долларов. Не лечебные заведения, а институты для фундаментальных исследований в биологии и медицине. Причем в эту систему входят далеко не все такие институты. Бюджет же всей нашей страны - не биологии, не науки, а всей страны, включая и субмарины типа «Курск», и суперистребители, и все остальное, - всего в два с половиной раза больше этой цифры. В США считают, что сейчас та стадия развития биологии, которая в ближайшие годы даст фантастические результаты. Не жалеют денег на то, чтобы американцы не старели. Ведь уже более или менее ясно, что надо делать, чтобы у новорожденного ребенка можно было взять клеточку, например, печени и хранить, пока не потребуется вырастить новую печень.
Как вы думаете, сколько лет будет решаться эта задача?
- Я очень не люблю предсказывать. Но мне кажется, можно говорить о десятках лет, никак не больше. Возможно, это случится и гораздо раньше, потому что прогресс в биологии очень ускорился.
Давайте коснемся более общих вопросов, философских в некотором смысле. В какой степени сегодня поняты механизмы эволюции? Ведь существует мнение, его особенно часто выражают физики и математики, что теория эволюции обоснована очень слабо. Количественные оценки на время, необходимое для формирования сложных организмов путем случайных проб и ошибок, чудовищно велики. Никто пока детально не проследил, как возникают новые виды. И так далее.
- Думаю, ситуация гораздо лучше, чем вы говорите. Конечно, в этой области невозможно поставить опыт, хотя определенные эволюционные процессы и можно моделировать в пробирке. Но многие не учитывают существования специализированных механизмов эволюции. Думают, что кроме дарвиновского случайного отбора, накопления признаков больше ничего нет. Но как заметил однажды академик Заварзин, наш известный эволюционист, такая «рыночная экономика», конечно, не способна произвести все разнообразие жизни. Она - лишь один из элементов всей системы. Но есть и специализированные механизмы - то же старение, например.
На примитивном уровне простейший дарвиновский механизм вполне эффективен. Я думаю, что Дарвин абсолютно верно описал эволюцию в ту эпоху, когда из сложных молекул только что возникли простейшие формы жизни. Но позднее эволюционные механизмы были очень сильно усовершенствованы. Во-первых, они существенно ускоряют эволюцию. Во-вторых, предотвращают обратный ход. Видите, у меня под стеклом даже записан такой лозунг, «самурайский закон биологии»: лучше умереть, чем ошибиться.
Я-то сначала решил, что это относится к работе ученого…
- Нет, это о работе клетки. Оказывается, в каждой клетке есть механизм самоубийства, он называется таким словом: апоптоз. Более того, во внутриклеточных органеллах, так называемых митохондриях, тоже есть свой, отдельный механизм самоубийства. Клетка - система очень сложная, ей запрещено отклоняться в сторону: шаг влево-вправо - расстрел. Но очень хитрый расстрел. У самураев не было палачей, они сами себя убивали в нужный момент, так и тут. Есть также способ ликвидации органов. Например, при онтогенезе хвост у нас был - а теперь его нет. Я предполагаю - это только гипотеза, - что существует и механизм самоликвидации индивида, фенаптоз.
Еще школьником я часто слышал, что принципиальная проблема биологии - создать в лаборатории живое из неживого. Но в последние годы об этом что-то не говорят. Как вы считаете, насколько важна эта проблема? Занимаются ли ей всерьез сегодня? И как вы относитесь к идее о том, что живое - принципиально другая «форма материи», чем неживое, и одно несводимо к другому?
- Да, есть такая точка зрения - но тогда приходится постулировать бога, который все это создал. Помните, как в фильме «Берегись автомобиля»: одни верят, что бог есть, другие верят, что бога нет. Верят - и те и другие… Конечно, есть совершенно специфические элементы в биологии, которых нет в физике, химии и т. д. Но ведь и химия не исчерпывается физикой, а физика - математикой. Здесь то же самое. Нет никакого подвоха в этом месте, это просто следующий уровень организации материи, следующий уровень сложности. Когда-то не было сложных химических веществ, потом они возникли - это тоже элемент эволюции. Но в химии нет элемента самоподдержания, нет этих «самурайских законов». Я не думаю, что нащупать грань между живым и неживым - насущная проблема. Кто-то сказал, что очень трудно дать определение жизни, но очень легко отличить мертвую лошадь от живой.
Нас, как компьютерный журнал, интересуют точки соприкосновения биологии и информационных технологий.
- Как только началась работа по расшифровке генома, возникла биоинформатика, и сейчас это одна из ведущих отраслей в биологии. С текстами такого чудовищного размера нельзя справиться без специальных технологий обработки информации. Мы сейчас создаем в МГУ совместный центр по биоинформатике с участием биологического факультета и факультета ВМК. Здесь колоссальное поле деятельности для специалистов по вычислительной технике, прикладной математике, компьютерным наукам. Сегодня исследование передачи информации с помощью ДНК - в чистом виде задача информатики, ничего от традиционной биологии там не осталось.
Информатика помогла блокировать белок p53 (см. врезку) - почему никак не получается со СПИДом?
- Так ведь и септический шок, связанный с p53, пока не лечится! Одно дело - вылечить СПИД, а другое дело - понять, как вирус СПИДа проникает в клетку, что он там делает. Тоже очень интересная задача. Кстати, недавно показано, что вирус СПИДа вызывает самоубийство тех клеток, которые борются с зараженными клетками. Клетки-киллеры исчезают под действием вируса СПИДа.
Это единственный такой вирус?
- Нет, некоторые другие тоже так делают, но СПИД особенно удачно поражает иммунную систему. И в конце концов несчастные люди умирают от простуды или от других болезней. Нельзя умереть просто от СПИДа. Очень хитрый оказался вирус, и бороться с ним пока не удается, но думаю, это тоже вопрос нескольких лет. Ведь уже так много известно, такие мощные силы на это брошены. Но может быть, я ошибаюсь, и мы сталкиваемся здесь с очень серьезными философскими проблемами. Если это нечто такое, что эволюция специально придумала, чтобы нас губить, с этим бороться будет совсем не просто. Как и с раком. А я почти уверен, что рак - специально запрограммированное заболевание для очистки популяции, действующее разными путями, и как только мы заблокировали один путь, сразу активируется другой. Гениально сделан эволюцией этот механизм убивания - если гипотеза правильна. Есть три основные старческие болезни - рак, инфаркт, инсульт. Рак - когда не применяется «самурайский закон» внутри клетки, а инфаркт и инсульт - идиотское применение этого закона: плохо с сердцем - значит, надо его остановить. Куда ни кинь, всюду клин. В таких случаях трудно прогнозировать успех. Можно бороться со случайными поломками, можно остановить внешнюю инфекцию - однако если в нашей программе записано: либо так, либо эдак, но в восемьдесят лет тебе положено уже «к верхним людям»…
Недавно я прочитал фантастический роман австралийского писателя Грега Игана (Greg Egan) «Distress», что можно перевести как «Страдание» или «Отчаяние», и там один второстепенный персонаж с помощью биотехнологий где-то в конце двадцать первого века пытается создать новый геном. Такую же длинную молекулу, но на основе совсем других веществ. В случае успеха он стал бы принципиально неуязвим к любым бактериям и вирусам. Он говорит, что хочет положить начало новому царству живой природы. Не виду, не роду - а царству. Такие проекты хотя бы в принципе возможны?
- В принципе многое возможно, но результат слишком маловероятен. Ведь надо не только все эти миллиарды букв перекодировать, но изменить всю регуляцию работы генов. Так мне кажется; может быть, я ретроград. Но на что я крепко надеюсь, так это на марсианскую жизнь.
Э-э… в каком смысле?
- В таком, что, может быть, как раз там и будет совсем другой код. Ведь все эти молекулы очень чувствительны к ультрафиолету, а Марс для ультрафиолета открыт. Я однажды беседовал с Поннамперумой, биологом, возглавлявшим биологическую программу НАСА и отвечавшим как раз за жизнь на Марсе (общий смех). В отчете он написал, что жизни на планете нет. То есть прибор, который был сброшен на Марс, ничего такого не нашел. Но потом, в конце своей жизни, он рассказывал мне: знаешь, когда мы такой же прибор послали в Антарктиду, он и там не обнаружил ничего живого; когда же я дал такой же кусочек льда микробиологам, они нашли в нем бактерии. Конечно, если бы на Марсе слоны ходили или вся почва была усеяна бактериями, прибор бы их нашел. Но такая изощренная жизнь, к тому же другая … Так что я крепко надеюсь. Главное, там воду обнаружили. Кислород и вода, вот главное. То есть эволюция могла бы идти на сходном с Землей «материале», но совершенно с другим результатом. Вот недавно в марсианском метеорите нашли типичные отпечатки бактерий.
Типичные по форме?
- Нет-нет, там еще магнетит нашли, который некоторые бактерии выращивают у себя вдоль тельца в виде серии кристаллов. Благодаря этому они чувствуют магнитное поле и ориентируются по нему. Такого нет в неживой природе. Но все равно здесь возможны пока лишь гипотезы. Вот когда первый организм с Марса привезут на Землю и он начнет размножаться - только тогда можно будет сказать, что найдена неземная жизнь.
Можно сказать, что сейчас возникает новая химия, оперирующая веществами, которых нет в природе. Вот вам пример одной недавней и совершенно фантастической работы: нахождение вещества, блокирующего белок p53. Этот ключевой белок, называющийся «стражем генома», есть в каждой клетке. Он ползает по молекуле ДНК и проверяет, не порвалась ли она где-нибудь. Если порвалась, он дает команду починить, а сам продолжает ползать. Если ДНК не чинится, белок дает другой приказ - запрещает клетке делиться. А потом, если за длительный срок повреждение не исправлено, дает приказ на самоубийство - приводит в действие самурайский закон, и клетка сама себя убивает.
Так вот, оказывается, что в половине всех случаев рака этот замечательный белок сломан. Поэтому клетка с поврежденной ДНК и шалеет - сигнала на самоубийство нет. С другой стороны, при инфарктах, инсультах, септическим шоке это самоубийство охватывает сразу огромное количество клеток в жизненно важном органе. Итак, с одной стороны, p53 очень хорош своим антираковым действием, с другой - отчасти из-за него мы гибнем от инфаркта и инсульта. Поэтому хорошо было бы найти на него управу. Молодой, очень талантливый биолог Андрей Гудков (раньше он работал в Москве, в Онкоцентре, сейчас живет в США) подошел к задаче следующим образом. Он взял «библиотеку веществ» (многие тысячи различных соединений) и протестировал их, используя автоматизированную систему, на способность этот белок блокировать. Так удалось найти нужную молекулу. Это сейчас свежая сенсация, которая сразу сделала Андрея Гудкова знаменитым.
